Génétique Une introduction à l'analyse des risques maladies récessives liées au chromosome X
Introduction à l'analyse des risques dans des maladies héréditaires récessives X-Linked
introduction
Dans les troubles liés à l'X, l'analyse des risques est généralement entreprise pour 2 raisons:
Un homme atteint hémophiles existe au sein d'une famille et les femmes membres qui souhaitent établir si parenté à elles sont porteuses hémophiles ou non.
L'évaluation des risques est entreprise par une analyse:
- Pedigree
- le phénotype
- le génotype
Des principes
L'analyse généalogique
Pour obtenir des directives sur le dessin de pedigree et des recommandations pour la nomenclature des pédigrée humaine normalisée - voir les références. Différents forfaits sont disponibles pour le dessin pedigrees de famille - voir Références
OBLIGER porteurs de maladies récessives lié à l'X
Dans l'hémophilie A ou B, les quatre pedigrees ci-dessous illustrent le concept de obligatoire de porteur à-dire une femelle doit être porteur du gène F8 F9 ou anormale du pedigree. Cela suppose, bien sûr, la paternité correcte.
Bayésien analyse des données sur Pedigree:
Arbre généalogique 5
Ainsi - théorème de Bayes ou états droit:
1. Si la probabilité a priori qu'un événement se produise C est désignée par P (C) et
2. la probabilité a priori d'un événement ne se produit pas C est notée P (NC) et
3. la probabilité conditionnelle de l'observation O se produisant si C est produit P (O / C) et
4. la probabilité conditionnelle de l'observation O se produisant si C ne se produit pas est P (O / NC)
5. la probabilité globale de l'événement C donné O, est égal à:
6. et la probabilité globale de l'événement C ne se produit pas égaux:
Nous pouvons utiliser ces informations dans son pédigrée 5 pour établir le risque que II-3 est ou non porteur de hémophiles. analyse bayésienne commence généralement par des hypothèses mutuellement exclusives - dans ce cas, si II: 3 est porteuse d'hémophilie A sévère ou non. Chaque hypothèse est définie comme une colonne dans une table.
II: 3 est un transporteur
[Événement se produit]
Avant Probabilité:
1. La probabilité a priori de II: 3 étant un support est 1/2, comme elle a une chance d'hériter de la moitié anormale du chromosome X de sa mère qui porte la mutation du gène F8.
2. Le risque de II: 3 ne pas être un transporteur est également 1/2 car elle a une 1/2 chance d'hériter de la normale chromosome X de sa mère qui ne porte pas la mutation du gène F8.
Probabilite conditionnelle:
1. La probabilité conditionnelle II: 3 est une porteuse si elle hérite du chromosome X de sa mère qui porte le gène F8 anormale est une-à-dire qu'elle doit être une porteuse si elle hérite du gène F8 anormale.
2. La probabilité conditionnelle II: 3 est un pas porteuse si elle ne hérite pas le chromosome X de sa mère qui porte le gène F8 anormale est presque 1-à-dire qu'elle ne peut pas être un transporteur si elle ne hérite pas le gène F8 anormal, mais elle pourrait développer une nouvelle mutation dans son gène F8. Si II: 3 n'est pas porteur la probabilité conditionnelle qu'un fils serait normal est [1-μ] où μ est le taux de mutation du gène F8 chez les femelles. Ceci est un risque extrêmement faible [dans la région de 1/10 000] et de simplifier les calculs, nous avons ignoré cela et pris en charge la probabilité est
Probabilité conjointe:
1. La probabilité jointe d'observation (O) se produisant si l'événement se produit C prend en compte à la fois la probabilité a priori et la probabilité conditionnelle et est obtenue en multipliant les deux événements, par exemple 1/2 x 1 = 1/2.
2. De même, la probabilité jointe d'observation (O) se produisant si l'événement ne se produit pas C prend en compte à la fois la probabilité a priori et la probabilité conditionnelle et est obtenue en multipliant les deux événements, par exemple 1/2 x 1 = 1/2.
Finale [ou postérieure] Probabilité
1. La probabilité finale ou postérieure d'observation (O) se produisant si l'événement se produit C est dérivé de la probabilité conjointe (1/2) divisée par la somme des probabilités conjointes (1/2 + 1/2 = 1) = 1 / 2.
2. De même, la probabilité finale ou postérieure d'observation (O) se produisant si l'événement ne se produit pas C est dérivée de la probabilité conjointe (1/2) divisée par la somme des probabilités conjointes (1/2 + 1/2 = 1) = 1/2.
[Note: La somme de la finale d'observation (O) se produisant si l'événement se produit C et la probabilité finale ou postérieure d'observation (O) se produisant si l'événement ne se produit pas C est toujours 1.]
Donc dans ce cas - analyse bayésienne nous donne aucune information supplémentaire sur le risque que II: 3 est ou non un transporteur. Nos calculs montrent que le risque de II: 3 étant un transporteur est 1/2 et de ne pas être un transporteur est également 1/2.
L'analyse bayésienne En utilisant pedigrees Données supplémentaires:
pédigrée 6a
Laissez-nous maintenant considérer le pedigree (Pedigree 6A) ci-dessous dans laquelle il y a plusieurs hommes atteints d'hémophilie A sévère [VIII: C <1 IU/dL]. This is similar to Pedigree 5 but with additional family members:
III: 3 a déjà deux fils qui n'ont pas hémophiles. Nous pouvons utiliser ces données supplémentaires à savoir le fait que III: 3 a deux fils normaux sans hémophiles dans une analyse bayésienne des risques pour établir les risques III: 3 est ou non un transporteur. Alors.
III: 3 est un transporteur
[Événement se produit]
III: 3 ne représente pas un support
[Événement ne se produit pas]
1. Avant Probabilité: So - dans le pedigree ci-dessus (et le tableau) - la probabilité a priori [P (C)] qui III: 3 est porteur d'hémophilie A sévère est 1/2 et la probabilité a priori qu'elle ne soit pas un support [P (NC)] de hémophilie A sévère est également 1/2. [III: 3 a une probabilité 1/2 d'hériter ou non héritant du X-chromosome anormal de sa mère qui porte la mutation du gène F8 en fonction de laquelle des deux chromosomes X qu'elle hérite.]
2. Probabilité conditionnelle: III: 3 a 2 fils normaux.
Si III: 3 est un support puis la probabilité conditionnelle que deux serait normale à-dire ne pas avoir d'hémophilie A sévère, est 1/2 x 1/2 = 1/4. [Chaque fils de III: 3 a une chance 1/2, si leur mère est porteuse, d'être un mâle affecté.]
Si elle n'est pas porteur alors la probabilité conditionnelle que les deux fils serait normal est presque 1. Il est pas exactement 1 parce qu'il ya un risque qu'un fils pourrait être affecté à cause d'une nouvelle mutation.
3. probabilité conjointe: la probabilité conjointe que III: 3 est un transporteur [P (C) x P (O / C)] est la suivante: 1/2 x 1/4 = 1/8 et que la probabilité conjointe III: 3 est pas un support [P (OR) x P (O / NC)] est la suivante: 1/2 x 1 = 1/2.
Toute observation qui modifie cette probabilité a priori permet des probabilités conditionnelles à établir pour chaque hypothèse en utilisant des informations postérieures telles que les résultats des études de détection de porteuse ou dans le pedigree décrit - la conclusion selon laquelle III: 3 a deux garçons normaux. Les probabilités conditionnelles sont les probabilités que III: 3 aurait 2 fils non affectés si elle était porteuse ou non un transporteur. La probabilité obtenue pour chaque est connue comme la probabilité conjointe et est dérivé de la multiplication de la probabilité a priori de la probabilité conditionnelle.
4. Le [ou séant] final Probabilité: La probabilité globale finale pour chaque événement est connu comme la probabilité postérieure ou d'un parent et est obtenue en divisant la probabilité conjointe par la somme de toutes les probabilités conjointes. Cela garantit que la somme de toutes les probabilités postérieures sera égal à 1.
Donc, dans ce pedigree - le risque III: 3 est porteuse d'hémophilie A sévère est 1/2 basée uniquement sur la constatation que sa mère est un transporteur, mais ce changement obligatoire de probabilité à 1/5 qu'elle est un transporteur et 4 / 5 qu'elle ne le soit pas si l'on tient compte du fait qu'elle a eu deux fils ne sont pas touchés.
Arbre généalogique 6B
Si III: 3 était d'avoir un autre fils sans hémophiles - cela réduire davantage le risque qu'elle est porteuse.
III: 3 est un transporteur
[Événement se produit]
Le risque, par conséquent, que III: 3 est un transporteur si elle a trois garçons ne sont pas touchés est 1/9 et le risque qu'elle ne soit pas un transporteur est 8/9. Ainsi, vous pouvez voir que les données généalogiques peuvent modifier de manière significative la probabilité que quelqu'un est ou non un transporteur. La section d'interprétation des données vous fournira pedigrees supplémentaires à analyser.
L'analyse bayésienne dans les familles il n'y a qu'un seul homme atteint:
pédigrée 7a
La probabilité que toute femelle est un transporteur peut être dérivé de la formule:
- où μ est le taux de mutation chez les femmes, v est le taux de mutation chez les hommes et f est l'aptitude biologique à savoir la capacité de se reproduire et avoir des enfants en bonne santé.
f peut varier entre 0 - une mutation létale (comme dans le cas de certains troubles liés au chromosome X telles que la myopathie de Duchenne) et 1 - l'allèle normal. Une aptitude biologique de 0,5 implique que ces hommes ont seulement la moitié autant d'enfants que leurs frères et sœurs mâles non affectés ou les hommes en bonne santé dans la population générale.
Par conséquent, - si l'on suppose pour le pedigree ci-dessus que f = 0,5 et v = 10, alors la probabilité a priori d'une femelle étant un support est la suivante:
- où μ est le taux de mutation chez les femelles. Donc, il y a une probabilité préalable de 46μ que toute femme est un transporteur. Rappelez-vous - cela suppose que l'aptitude biologique est zéro (0) et qu'il ya une différence dans les taux de mutation entre les femmes et les hommes. Si l'aptitude biologique est nul et il n'y a pas de différence dans les taux de mutation entre gamètes mâles et femelles, la formule simplifie 4μ.
Afin de tirer le risque que II: 2 est un transporteur dans son pédigrée 7a, le risque pour I: 2 doit être calculée:
I: 2 est un transporteur
[Événement se produit]
I: 2 n'est pas un transporteur
[Événement ne se produit pas]
Donc, - du pedigree et la prise en compte à la fois des fonctions biologiques et la différence des taux de mutation entre gamètes mâles et femelles, I: 2 est très susceptible d'être porteur de l'hémophilie A [23/23 = 95%). Ceci est confirmé par un certain nombre d'études qui ont montré que dans les familles avec un seul mâle hémophiles, la mère est porteuse dans environ 85-90% des cas.
Nous pouvons maintenant utiliser ces données pour établir le risque II: 3 est un transporteur ou non. Le risque qu'elle est porteuse d'hémophilie A sévère est 23/24 x 1/2 = 22/48.
pédigrée 7b
I: 2 est un transporteur
[Événement se produit]
I: 2 n'est pas un transporteur
[Événement ne se produit pas]
Donc - Si je: 2 est un transporteur, la probabilité que II: 2 n'est pas un support est 176/230 = 76,5%.
Si I: 2 n'est pas porteur, la probabilité que II: 2 n'est pas un transporteur est 4/5 = 80%.
L'intégration des données phénotypiques et génotypiques dans les calculs de risque bayésienne
Nous pouvons augmenter la complexité de ces calculs [beaucoup] en ajoutant des données phénotypiques supplémentaires [par exemple les résultats de FVIII - VWF: Ag] dosages et les données génotypiques [par exemple, les résultats des études de liaison génétique.]
A. phénotypiques (coagulation) données: Dans le pedigree suivant [Pedigree 6A] avec sévère Hémophilie A, II: 3 souhaite établir son statut de transporteur et son risque d'avoir des enfants hémophiles sévères A.
II: 3 est un transporteur
[Événement se produit]
II: 3 ne représente pas un support
[Événement ne se produit pas]
Si nous obtenons maintenant les résultats des tests de facteur VIII [: C et VWF: Ag données] et montrent un VIII: C / VWF: Ag rapport de 0,63. A partir des mesures précédentes de VIII: C et VWF: Ag et un calcul de la VIII: C / VWF: Ag rapport dans une cohorte de porteurs obligatoires de l'hémophilie A et de femmes normales, 3/4 porteurs obligatoires se sont révélés avoir un VIII: C / VWF: Ag rapport <0.65 but only 1/16 normal women.
Si nous intégrons ces données de données phénotypiques supplémentaires dans notre tableau d'analyse des risques, alors:
II: 3 est un transporteur
[Événement se produit]
II: 3 ne représente pas un support
[Événement ne se produit pas]
Donc, - dans ce cas, les données phénotypiques a considérablement changé les chances II: 3 est un transporteur.
La fraction de recombinaison (θ) est une estimation de la probabilité d'une recombinaison ayant lieu. Dans ce cas - la fraction de recombinaison (θ) est de 5% Donc - si nous construisons notre table de calcul des risques avant (0,05.):
II: 3 est un transporteur
[Événement se produit]
II: 3 ne représente pas un support
[Événement ne se produit pas]
et le risque de II: 3 ne pas être un transporteur est:
Quel test suivant
Interprétation des données
Cliquez ICI pour les exercices d'interprétation des données.
2. Il est possible d'aller en profondeur et de la complexité lors du calcul des risques génétiques dans un pedigree. Pour aller plus loin et un excellent examen du sujet, voir: ID Young. Introduction aux risques Calcul à l'Université d'Oxford conseil génétique.
Les références
7. Friedman, J.M. - Poisson, R.D. (1980) L'utilisation des arbres de probabilité dans le conseil génétique. Clin Genêt, 18, 408-412.
12. Maag, U.R. - Or, R.J. (1975) Une méthode simple de calcul combinatoire risques génétiques. Clin Genêt, 7, 361-367.